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Cell掀開癌癥干細(xì)胞耐藥之謎
發(fā)表時(shí)間:2020-03-12     閱讀次數(shù):     字體:【
  理論上說,腫瘤即是一支克隆戎行,由初始癌細(xì)胞的很多副本所構(gòu)成。可是有一些腫瘤細(xì)胞的舉動(dòng)并不像仿制本,它們不行預(yù)知的舉動(dòng)能夠給醫(yī)治構(gòu)成一些疑問。因?yàn)樵谀[瘤內(nèi)的一些癌細(xì)胞屈服于某些抗癌藥的一同,另一些癌細(xì)胞能夠存活下來,一旦停止醫(yī)治則會(huì)致使腫瘤復(fù)生。
  
  在宣告于2月26日《細(xì)胞》(Cell)雜志上的一項(xiàng)研討中,洛克菲勒大學(xué)的研討人員在鱗狀細(xì)胞癌中追尋了推進(jìn)這種可變脆弱性的元兇巨惡:露出于挨近腫瘤血管集合的免疫細(xì)胞宣告的TGF-β信號下。
  
  資深研討人員、洛克菲勒大學(xué)Robin Chemers Neustein哺乳動(dòng)物細(xì)胞生物學(xué)和發(fā)育試驗(yàn)室主任、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研討所研討員Elaine Fuchs教授說:“癌癥干細(xì)胞是腫瘤及搬運(yùn)灶的本源細(xì)胞,癌癥干細(xì)胞之所以能夠反抗目的消除它們的醫(yī)治辦法緣由有幾點(diǎn)(延伸閱覽:威望期刊:運(yùn)用抗生素消除癌癥干細(xì)胞 )。咱們的研討指出了嚴(yán)密盤繞肌膚癌癥干細(xì)胞的環(huán)境,尤其是露出于TGF-β信號下的重要影響。終究,咱們期望這一新見地可推進(jìn)十分好的辦法,來避免這些可發(fā)作于肌膚、頭部、頸部、食道和肺臟,通常躲避醫(yī)治、要挾生命的癌癥再度復(fù)發(fā)。”
  
  她的研討小組將焦點(diǎn)放在了小鼠肌膚鱗狀細(xì)胞癌上。像很多正常的安排干細(xì)胞一樣,這些生成鱗狀細(xì)胞腫瘤的干細(xì)胞能夠分為兩類:一些疾速地割裂及增殖;另一些則較為緩慢。這引發(fā)了科學(xué)家們的考慮:腫瘤中更為靜息的干細(xì)胞是不是有或許躲避了抗癌藥物。
  
  為了查詢這種或許性,研討小組將方關(guān)于準(zhǔn)了已知在很多健康安排中約束成長的TGF-β。該試驗(yàn)室以往的研討證明,正常肌膚細(xì)胞對TGF-β不發(fā)作反響的小鼠簡略構(gòu)成疾速成長的腫瘤??墒?,與之相對立的是,在很多癌癥中TGF-β又推進(jìn)了搬運(yùn)。研討人員想曉得:TGF-β是怎樣表現(xiàn)抑癌和促癌兩層效果的?
  
  經(jīng)過在正在構(gòu)成的小鼠腫瘤中顯像TGF-β信號,研討人員發(fā)現(xiàn)方位最挨近腫瘤血管的癌癥干細(xì)胞接收了TGF-β強(qiáng)信號,而更遠(yuǎn)的別的癌癥干細(xì)胞則未接收到信號。為了看看這種區(qū)別及其發(fā)作的影響,他們運(yùn)用了一種赤色符號來照亮露出于TGF-β之下并做出照應(yīng)的細(xì)胞,并選用一種他們能夠敞開的綠色遺傳符號追尋了這些干細(xì)胞的子孫細(xì)胞。他們看到跟著時(shí)刻的推移,照應(yīng)TGF-β的干細(xì)胞增殖越來越緩慢,但一同它們侵襲、渙散及遠(yuǎn)離了腫瘤。相反的是,間隔悠遠(yuǎn)而無法接收到TGF-β的癌癥干細(xì)胞則疾速增殖,但它們侵襲性較小,成長為腫瘤團(tuán)塊。
  
  Oshimori說:“經(jīng)過將關(guān)于這些癌癥類型的一種常用化療藥物順鉑(cisplatin)寫入到帶瘤小鼠體內(nèi),咱們測驗(yàn)了它關(guān)于耐藥的影響。雖然藥物殺死了大大都不照應(yīng)TGF-β的癌細(xì)胞,卻留下很多的照應(yīng)細(xì)胞。當(dāng)停藥之時(shí),存留的這些TGF-β照應(yīng)癌癥干細(xì)胞會(huì)從頭成長出腫瘤?!?/div>
  
  Fuchs說:“咱們發(fā)現(xiàn),腫瘤微環(huán)境中的TGF-β異質(zhì)性構(gòu)成了一些疾速割裂、加快腫瘤成長的癌癥干細(xì)胞,以及另一些侵襲周圍健康安排以及躲避醫(yī)治的癌癥干細(xì)胞。傳統(tǒng)的觀念或許以為,像在TGF-β照應(yīng)細(xì)胞中看到的這種清閑的細(xì)胞割裂,使得這些細(xì)胞有或許避開一些靶向疾速割裂細(xì)胞的抗癌療法。雖然關(guān)于某些類型的抗癌藥物確實(shí)如此,咱們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞中抗氧化活性的改動(dòng)對它們反抗順鉑起更重要的效果?!?/div>
  
  確實(shí),當(dāng)研討小組比照TGF-β照應(yīng)細(xì)胞和不照應(yīng)細(xì)胞的表達(dá)基因時(shí),他們發(fā)現(xiàn)一組基因表達(dá)高度升高,這些基因編碼了一些生成及運(yùn)用谷胱甘肽的酶。谷胱甘肽是細(xì)胞中一種重要的抗氧化劑及解毒物質(zhì)。這一意外的發(fā)現(xiàn)推進(jìn)研討小組檢查了谷胱甘肽代謝的影響,得出的結(jié)論是這一代謝信號通路避免了TGF-β照應(yīng)細(xì)胞遭到一些抗癌藥物以及氧化應(yīng)激的喪命損害。
  
  “假如如咱們在小鼠中證明的那樣,在人體內(nèi)TGF-β信號和抗氧化活性升高在使癌癥干細(xì)胞傾向于反抗化療中表現(xiàn)了一樣的效果,這項(xiàng)研討作業(yè)或許為方案出一些新的療法以及組合兵團(tuán)來打敗這種喪命癌癥的耐藥疑問奠定了根底,”Fuchs說。
  
  引薦原文摘要:
  
  TGF-β Promotes Heterogeneity and Drug Resistance in Squamous Cell Carcinoma
  
  Subsets of long-lived, tumor-initiating stem cells often escape cancer therapies. However, sources and mechanisms that generate tumor heterogeneity and drug-resistant cell population are still unfolding. Here, we devise a functional reporter system to lineage trace and/or genetic ablate signaling in TGF-β-activated squamous cell carcinoma stem cells (SCC-SCs). Dissecting TGF-β’s impact on malignant progression, we demonstrate that TGF-β concentrating near tumor-vasculature generates heterogeneity in TGF-β signaling at tumor-stroma interface and bestows slower-cycling properties to neighboring SCC-SCs. While non-responding progenies proliferate faster and accelerate tumor growth, TGF-β-responding progenies invade, aberrantly differentiate, and affect gene expression. Intriguingly, TGF-β-responding SCC-SCs show increased protection against anti-cancer drugs, but slower-cycling alone does not confer survival. Rather, TGF-β transcriptionally activates p21, which stabilizes NRF2, thereby markedly enhancing glutathione metabolism and diminishing effectiveness of anti-cancer therapeutics. Together, these findings establish a surprising non-genetic paradigm for TGF-β signaling in fueling heterogeneity in SCC-SCs, tumor characteristics, and drug resistance.


 
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